Steve Rogers é o atual líder dos Vingadores, super-grupo de heróis formado por Viúva Negra, Feiticeira Escarlate, Visão, Falcão e Máquina de Combate. O ataque de Ultron fez com que os políticos buscassem algum meio de controlar os super-heróis, já que seus atos afetam toda a humanidade. Tal decisão coloca o Capitão América em rota de colisão com Tony Stark, o Homem de Ferro.

Ex-militar e mercenário, Wade Wilson (Ryan Reynolds) é diagnosticado com câncer em estado terminal, porém encontra uma possibilidade de cura em uma sinistra experiência científica. Recuperado, com poderes e um incomum senso de humor, ele torna-se Deadpool e busca vingança contra o homem que destruiu sua vida.

Durante uma nevasca, o carrasco John Ruth está transportando uma prisioneira, a famosa Daisy Domergue, que ele espera trocar por grande quantia de dinheiro. No caminho, os viajantes aceitam transportar o caçador de recompensas Marquis Warren, que está de olho em outro tesouro, e o xerife Chris Mannix, prestes a ser empossado em sua cidade. Como as condições climáticas pioram, eles buscam abrigo no Armazém da Minnie, onde quatro outros desconhecidos estão abrigados. Aos poucos, os oito viajantes